當(dāng)你刷手機(jī)、和別人握手，或者踩到一塊硌腳的石頭時(shí)，有沒有想過：

我們的身體究竟是如何感受到相關(guān)的力的？

更具體一點(diǎn)的說，這些物理刺激是如何轉(zhuǎn)化成生物電信號(hào)的？這，其實(shí)是一個(gè)連諾貝爾獎(jiǎng)得主都沒有弄清楚的問題。

不過，現(xiàn)在它已經(jīng)被清華大學(xué)破解了！成果就刊登在最新一期的 Nature 之上：

一起來看。

諾獎(jiǎng)未解之謎：如何感受機(jī)械力？

其實(shí)關(guān)于人類如何感知機(jī)械力，2010 年的時(shí)候就有人發(fā)現(xiàn)了對應(yīng)的受體蛋白：PIEZO （希臘語中“壓力”的意思）。

2021 年的生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)諾獎(jiǎng)就頒給了這位發(fā)現(xiàn)者：Ardem Patapoutian，出生于黎巴嫩的美籍分子生物學(xué)家和神經(jīng)學(xué)家。

不過十多年過去了，全世界都沒弄清該蛋白在受力時(shí)究竟如何產(chǎn)生生物電信號(hào)。

由于 PIEZO 受到刺激時(shí)長這樣：

專業(yè)術(shù)語叫三聚體三葉螺旋槳狀結(jié)構(gòu)。

有猜想認(rèn)為，它中心的孔道負(fù)責(zé)離子通透，外周三片槳葉負(fù)責(zé)機(jī)械力感知。當(dāng)細(xì)胞膜張力改變時(shí)，PIEZO 可以從合起來的狀態(tài)變?yōu)樯蠄D的平展?fàn)睿瑤?dòng)中間的孔道開放，從而將機(jī)械力刺激轉(zhuǎn)化為陽離子流通。

真的是這樣嗎？

清華大學(xué)的研究人員據(jù)此展開研究。

一般來說，解析生物大分子結(jié)構(gòu)需要冷凍電鏡。最大的難題便來了：如何在冷凍樣品狀態(tài)下引入無形的力，獲取到猜想中 PIEZO 的兩種不同狀態(tài)？

經(jīng)過不懈思考，清華大學(xué)借鑒前人把膜蛋白重組用兩種不同的方式組進(jìn)脂質(zhì)體（與皮膚細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)相同的一種東西）中，通過蛋白與脂質(zhì)體之間的曲率（值越高，曲線的彎曲程度越大）差異來引入膜張力。

啥意思？

PIEZO1（PIEZO 家族的一個(gè)）本身的曲率半徑接近 10nm，在同等大小的脂質(zhì)體中時(shí)，不會(huì)有形變，就呈圓形。

當(dāng)它以 outside-in 的方式重組進(jìn)更大的脂質(zhì)體中時(shí)，曲率半徑的差異在兩者間產(chǎn)生力，蛋白和膜發(fā)生形變，這時(shí)蛋白為水滴收合狀（下圖第一行）。

以 outside-out 方式時(shí)，PIEZO1 蛋白與脂質(zhì)體的曲率半徑朝向則截然相反，膜與蛋白間產(chǎn)生的的作用力變大，PIEZO1 呈展平狀態(tài)（上圖第二行）。

最終，研究人員得到 PIEZO1 在膜上收合狀態(tài)和受力展平的兩種結(jié)構(gòu)，佐證了上述猜想。也就是 PIEZO1 蛋白具備可逆形變，在受力時(shí)通過“一張一合”的狀態(tài)來產(chǎn)生生物電信號(hào)。

▲ 左為收合狀，右為展開狀

更進(jìn)一步，他們揭露出 PIEZO1 具體如何利用其納米尺度的曲率形變?nèi)ヌ綔y皮牛尺度的力（1pN=10^-12N），成為一類低能耗的超敏機(jī)械力感受器。

而這讓作者曾不由地驚嘆生命過程與物理原理的交匯之美！

簡單來說：

在靜息狀態(tài)時(shí)，該蛋白處于平衡狀態(tài)（碗表面積為 628nm2、投影面積為 314nm2）；膜張力改變時(shí)，平衡被打破，膜帶動(dòng)著 PIEZO1 蛋白一起展平。

當(dāng)槳葉展平時(shí)，上方的黃色“帽子”也會(huì)緩慢旋轉(zhuǎn)，使得孔道區(qū)上半段的疏水閥門打開，離子就是從“帽子”下的空隙，側(cè)向進(jìn)入孔道。

看到最后，你可能會(huì)疑問，研究它有什么用？

當(dāng)然很有用，PIEZO 有非常廣泛的生理病理功能（在心血管系統(tǒng)、心肌細(xì)胞以及對骨的生成和重塑等方面），弄清楚它的種種機(jī)制才能進(jìn)行相關(guān)的藥物設(shè)計(jì)。

作者介紹

這篇論文的共同一作為清華大學(xué)以及中科大的博士生楊旭中、林超、陳旭東、李首卿。

通訊作者為清華大學(xué)藥學(xué)院肖百龍教授與生命科學(xué)學(xué)院李雪明研究員。

肖百龍本科畢業(yè)于中山大學(xué)生物化學(xué)系，博士畢業(yè)于加拿大卡爾加里大學(xué)，在美國斯克利普斯研究所做了 5 年后博士后研究，幫助推動(dòng)了諾獎(jiǎng)成果 PIEZO 的發(fā)現(xiàn)與研究。

現(xiàn)為清華大學(xué)藥學(xué)院長聘教授，博士生導(dǎo)師，是國家杰出青年科學(xué)基金獲得者。

李雪明本碩畢業(yè)于北京科技大學(xué)，博士畢業(yè)于中國科學(xué)院物理研究所，在加州大學(xué)舊金山分校做了四年博士后研究。

現(xiàn)在他是清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院長聘副教授，清華北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心、生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心研究員。

近年的研究方向主要為將深度學(xué)習(xí)和粒子濾波等多項(xiàng)技術(shù)引入冷凍電鏡領(lǐng)域。

肖百龍和李雪明已經(jīng)合作研究 PIEZO 蛋白多年，在本次成果之前，已發(fā)表過多項(xiàng)成果。

▲ 圖源清華大學(xué)藥學(xué)院微信公眾號(hào)

論文地址：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04574-8

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